Co získáte, když smícháte určité imunitní buňky s vitaminem D a molekulou vyvolávající onemocnění? Inovativní novou vakcínu na diabetes 1. typu!
"Snažíme se vzdělávat imunitní systém tak, abychom ho naučili, co nedělat," řekl BioSpace Bart O. Roep, Ph.D., Chan Soon-Shiong Shapiro významný předseda profesor / předseda oddělení diabetu Imunologie. "Je to radikální přístup, který nezahrnuje imunosupresi - zapojuje imunitní systém a způsobuje desenzibilizaci, jako je např. alergická léčba."
Tento přístup je považován za „inverzní vakcínu“, protože odvrací určité imunitní odpovědi, oproti většině vakcín, které spíše aktivují imunitní systém.
"Tento přístup byl vizionářskou myšlenkou - byl jsem velmi nespokojen s tím, jak jsou léčeny jiné autoimunitní stavy potlačením imunitního systému," řekl Roep, který je také ředitelem projektu Wanek Family Project pro diabetes mellitus 1. typu. "Chtěli jsme navrhnout terapii, která by přímo řešila příčinu diabetu 1. typu."
Vakcína byla nedávno označena jako bezpečná na základě výsledků z malé studie fáze I, což umožnilo cestu pro další klinický vývoj.
Diabetes 1. typu
Diabetes 1. typu (T1D) je autoimunitní onemocnění, při kterém imunitní systém člověka útočí na buňky produkující inzulin ve slinivce břišní. Postupem času je zničeno příliš mnoho buněk a člověk již nemůže produkovat dostatečné množství inzulinu, hormonu, který reguluje hladinu cukru v krvi; žádný inzulin pak znamená, že nedochází k regulaci glukózy v krvi.
Lidé s diabetem musí užívat inzulin, aby mohli kontrolovat svou hladinu cukru v krvi. Neustále sledují výkyvy krevního cukru a vypočítávají správné množství inzulinu, který se má aplikovat.
Diabetes 1. typu obvykle začíná s destrukcí mnoho let předtím, než se projeví typické příznaky. To znesnadňuje prokazování jakéhokoli klinického přínosu při léčbě, protože na začátku léčby došlo k značnému poškození. Zásah dříve než nemoc propukne by mohl zabránit destrukci beta buněk, což by významně zlepšilo život pacienta.
Vytvoření buněčné vakcíny
Proces vytváření vakcíny začíná odebíráním krve od pacienta a izolací určitých bílých krvinek. Tyto buňky jsou přeměněny na speciální imunitní buňky zvané dendritické buňky, což jsou klíčové regulátory, které pomáhají trénovat jiné imunitní buňky, jako jsou T-buňky, které rozpoznávají napadající patogeny.
"Dendritické buňky jsou dirigenti imunitního orchestru," vysvětlil Roep. "Učí další imunitní buňky, co mají dělat a co nedělat."
Při vytváření dendritických buněk v laboratoři se pěstují šest dní v kapalině, která obsahuje vitamin D3. Ačkoli je známo, že vitamín D3 je důležitý pro regulaci vápníku a zdraví kostí, reguluje také imunitní systém a působí protizánětlivě. (Je zajímavé, že nedostatek vitamínu D je také spojena s vyšším rizikem získání diabetu 1. typu a převládá u lidí s diabetem 1. typu. Kojenci a děti, které mají dostatečný příjem vitaminu D, mají nižší riziko rozvoje diabetu 1. typu; použití vitaminu D k řízení diabetu 1. typu po diagnóze zůstává nejasná.)
Dendritické buňky se stávají protizánětlivými v přítomnosti vitamínu D3 (stávají se prozánětlivými, pokud není přidán vitamin D3). Protizánětlivé dendritické buňky budou povzbuzovat další imunitní buňky způsobující T1D (jako T-buňky), aby ignorovaly beta-buňky produkující inzulín, a tím zabraňují jejich destrukci.
"Léčba buněk vitaminem D3 je kouzelnou kulkou," poznamenal Roep.
Protizánětlivé dendritické buňky mohou být kryokonzervovány, dokud je pacient není připraven je přijmout. Dva dny před podáním buněčné vakcíny pacientovi jsou dendritické buňky rozmrazeny a ošetřeny fragmentem proinzulinu, prekurzorovým proteinem na inzulin. Proinzulin je autoantigen, který vyvolává imunitní systém k ničení buněk produkujících inzulin u pacientů s diabetem 1. typu.
Tyto „trénované“ dendritické buňky regulují imunitní systém pacienta tím, že trénují T-buňky, aby nezaútočily na proinzulin. Jakmile jsou u pacienta, dendritické buňky z vakcíny indukují regulační T-buňky (Tregs), které regulují další imunitní buňky, jako jsou buňky, které napadají buňky produkující inzulin v pankreatu.
Ilustrace procesu vytváření vakcíny na bázi buněk. Grafika poskytnul Dr. Roep. Vakcína se podává ve dvou injekcích po jednom měsíci, jako primer a posilovač, aby se zajistilo, že dendritické buňky vykonávají svou práci. "Regulační T-buňky mají mnohem delší život než dendritické buňky, takže tato modifikovaná vakcína proti dendritickým buňkám vytváří odkaz, který učí imunitní systém pacienta, jak to udělat správně," dodal Roep. "Proto je vakcína podávána pouze dvakrát." Injekce nejsou také tím, jak je klasicky znáte - vakcína se podává náplastí, která je umístěna v blízkosti pankreatu (který je v břiše, pod žaludkem).
Náplast, která dodává vakcínu pod kůži. Obrázek poskytl Dr. Roep.
Náplast obsahuje mikrojehly, které dodávají vakcínu pod kůži nad slinivkou břišní. Dendritické buňky pak „plavou“ (migrují) do tkáně slinivky břišní. Kombinace lokalizovaného podávání a malých jehel je pro pacienta bezpečnější a snesitelnější.
Tato vakcína založená na buňkách je první svého druhu, používá lidské imunitní buňky k vytvoření vakcíny specifické pro diabetes 1.typu.
"Zatímco buněčné terapie nejsou nové, přeprogramování dendritických buněk je relativně nové," vysvětlil Roep. „Náš přístup pomocí inverzní vakcíny je zcela nový. Máme dobrý základ, na kterém můžeme stavět, a chápeme mechanismus působení, takže se nyní obracíme k pacientům. Je to úplně nový svět. “
Slibné výsledky studie I. fáze
Studie fáze I byla provedena v Leiden University Medical Center v Nizozemsku. Devět dlouhodobě nemocných diabetiků 1. typu (diagnostikovaných v průměru před více než 12 lety) dostalo injekci do náplasti na kůži a bylo sledováno po dobu šesti měsíců. Všichni pacienti byli v průběhu studie na inzulinu, aby zvládli svůj diabetes.
"Předklinické studie na myších byly vynechány, protože proinzulin používaný k přípravě vakcíny je humanizovaný protein a imunitní buňky jsou také lidské," řekl Roep. "Bylo to velmi riskantní - mohlo to zhoršit imunitní systém."
Naštěstí se ukázalo, že vakcína je bezpečná a dobře tolerovaná až do nejvyšší dávky. Nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky (pouze mírné podráždění kůže kolem náplasti), žádné známky obecného potlačení imunitního systému a žádná indukovaná alergie na inzulin, jak bylo uvedeno v The Lancet Diabetes & Endocrinology.
Všichni pacienti měli po léčbě zdravou hladinu cukru v krvi. Z devíti pacientů měli tři (pacienti) nízké hladiny funkčních beta buněk produkujících inzulin; žádný z těchto pacientů neprokázal zrychlenou ztrátu funkce beta buněk.
"Vakcína dokáže udržet imunitní systém pod kontrolou tím, že indukuje imunitní toleranci k proinzulinové molekule," vysvětlil Roep. "Toto je svatý grál na autoimunitní onemocnění - je to velmi nadějné."
Budoucí klinické studie
Roepova skupina v současné době plánuje studii fáze I, která by testovala tuto vakcínu v City of Hope, poprvé, kdy by byla testována ve Spojených státech. Budou studovat bezpečnost této vakcíny u pacientů s diabetem 1. typu, kteří byli diagnostikováni v posledních pěti letech. Tito pacienti by měli mít stále nějaké beta-buňky produkující inzulin a měli by mít stále možnost vyrábět vlastní inzulin.
"Podáním vakcíny dříve můžeme zjistit, zda dokáže zachránit beta buňky a zajistit zbývající produkci inzulinu," vysvětlil Roep. "Budeme muset potvrdit, že tato vakcína je bezpečná u lidí, kteří si stále dokážou vyrobit vlastní inzulin pomocí fáze I b studie."
Je-li potvrzena bezpečnost, může být tato fáze I b úvodem k fázi 2, jejímž cílem je posoudit účinnost ochrany beta buněk a produkce inzulinu.
"Jsme obezřetně optimističtí a postupujeme opatrně, dbáme na to, abychom podnikli nezbytné kroky k zajištění bezpečnosti pacientů," uzavřel Roep.